Mezquitic es un poblado pintoresco, caracterizado por su gente alegre y cordial.
Se desconoce la fecha exacta de su fundación pero es anterior al establecimiento del convento de San Juan Bautista de Mezquitic que se efectuó en 1616. Sus pobladores antes de la llegada de los españoles fueron diversas familias, entre ellas: coras, huicholes y zacatecas; estos pobladores formaron el primer régimen político de la región. Pertenecían al tlatoanazgo (Señorio) de Colotlán
En 1530 esta región fue descubierta por el conquistador español Pedro Almíndez Chirinos del ejército de Nuño de Guzmán y en compañía de Francisco Verdugo hicieron el recorrido por Chichimequillas (Lagos y Aguascalientes), Zacatecas, Mezquitic, llegando a Tepic en 1531, la conquista definitiva de esta región fue en 1548.
Como los belicosos chichimecas seguían hostilizando, el virrey don Luis de Velasco procuró un advenimiento invitando a México a uno de los caciques llamado Caldera, quien a cambio de la promesa de recibir carne y maíz, ofreció someterse y aceptó la proposición de recibir bien a las 100 familias tlaxcaltecas que irían a colonizar Mezquitic. Es digno mencionar que chichimecas y tlaxcaltecas se conservaron independientes, sin mezclarse y manteniendo cada grupo sus usos y costumbres por mucho tiempo.
En 1704, los indios de Nostic, pueblo cercano a Mezquitic, cansados de los malos tratos del capitán Silva, acordaron con los de Colotlán, declararse en abierta rebelión con el propósito de aprehenderlo. En 1720, Fray Antonio Margil de Jesús, del convento de Guadalupe, Zacatecas, recorrió esta región con el propósito de evangelizar a la población.
La construcción del templo parroquial data del 21 de marzo de 1774, en tanto que el arreglo de los cruceros y el coro se realizó 1877. Su archivo parroquial conserva datos desde el 26 de noviembre de 1667. Antiguamente Mezquitic pertenecía al municipio de Huejuquilla el Alto, como consta en el decreto del Congreso del 9 de noviembre de 1861.
